Distribution of Phenobarbital and Phenytoin in Pregnant Rats and Their Fetuses

Abstract

Summary: Studies were conducted to determine the extent of fetal exposure to phenobarbital (PB) and phenytoin (PHT) in pregnant rats. Two groups of rats determined to be in the third week of pregnancy received 30 mg/kg as a single intraperitoneal (i.p.) dose of either PB or PHT. At various times (from 15 min to 48 h for PB and from 20 min to 16 h for PHT), the rats were killed and whole blood, plasma, maternal brain, fetal brain and liver, whole fetuses, and placentas were rapidly collected. Concentrations of PB, PHT, and its major metabolite, p‐hydroxy phenytoin (HPPH), were measured by high‐performance liquid chromatography (HPLC). PB and PHT appeared rapidly in plasma and all tissues; the maximum HPPH concentrations appeared much later. The highest PB concentrations were detected in plasma, followed by placenta, whole fetus, maternal brain, fetal liver, and fetal brain. In contrast, PHT concentrations were higher in fetal brain and liver than in whole fetuses. HPPH concentrations were much lower than PHT and were not detected in maternal brain. These results show that PB and PHT readily distribute to the rat fetus, that drug distribution within the fetus is regional, and that changes in maternal plasma concentrations of these anti‐epileptic drugs (AEDs) are accompanied by parallel changes in fetal tissue. RéSUMé Les auteurs ont étudié les effets ďune exposition foetale au phénobarbtial (PB) et à la phénytoïne (PHT) chez des rattes gra‐vides. Deux groupes de rattes se situant dans la troisiéme se‐maine de la gestation ont reçu 30 mg/kg en dose unique intra‐périutonéale de PB ou de PHT. Les rattes ont été sacrifiées à des intervalles variables, de 15 minutes à 48 heures pour le PB et de 20 minutes à 16 heures pour la PHT; le sang total, le plasma, le cerveau maternel, le cerveau et le fole foetaux, les foetus entiers et les placentas ont été rapidement prélevés. Les concentrations de PB, de PHT et de son principale métabolique, la p‐hydroxyphénytoïne (HPPH) ont été mesurées par HPLC. Le PB et la PHT sont apparus rapidement au niveau du plasma et de tous les tissus, alors que les concentrations maximales en HPPH ne sont apparues que beaucoup plus tard. Les concentrations maximales en PB ont été détectées au niveau du plasma, avec ensuite par ordre décroissant le placenta, le foetus entier, le cerveau maternel, le foie foetal et le cerveau foetal. En revanche, les concentrations de PHT étaient plus élevées au niveau du cerveau et du foie foetaux qu'au niveau du foetus entier. Les concentrations ďHPPH étaient beaucoup plus basses que celles du PHT, elles n'ont pas pu être détectées au niveau du cerveau maternel. Ces résultats montrent que le PB et la PHT se distri‐buent facilement au niveau du foetus chez le rat, que la distribution des molécules àľintérieur du foetus est régionale et que les modifications des concentrations plasmatiques maternelles de ces médicaments antiépileptiques s'accompagnent de modifications paralléles dans les tissus foetaux. RESUMEN Se han realizado estudios para determinar la repercusión en el feto tras la expositión a fenobarbital (PB) y fenitoína (PHT) de ratas embarazadas. Una dosis única intraperitoneal de 30 mg/kg de PB o PHT se administeró a dos grupos de ratas que estaban en la tercera semana de embarazo. Las ratas fueron sacrificadas durante varios intervalos de tiempo desde 15 minutos a 48 horas para los estudios de PB y de 20 minutos a 16 horas para los de PHT y se recogieron las siguientes muestras: sangre completa, plasma, cerebro materno, cerebro fetal, hígado y los fetos y placentas completes. Mediante la utilizatión de cromatografía líquida de alta resolutión se midieron las concentraciones de PD, PHT y su metabolito más importante, la P‐hidroxifenitoina (HPPH). El PD y la PHT aparecieron rápidamente en plasma y en todos los tejidos mientras que las concentraciones máximas de HPPH aparecieron mucho más tarde. Las concentraciones mas elevadas de PD se detectaron en plasma y después en placenta, feto complete cerebro materno, higado y cerebro fetal. Por el contrario, las concentraciones de PHT fueron más elevadas en el cerebro fetal y en el hígado que en el feto total. Las concentraciones de HPPH fueron mucho más bajas que las de la PHT y no se detectaron en el cerebro materno. Estos resultados demuestran que el PB y la PHT se distribuyen rápidamente en el feto de la rata, que la distributeón de estas drogas en el feto es regional y que los cambios de las concentraciones en el plasma materno de estas medicaciones antiepilépticas se acompañan de cambios paralelos en los tejidos fetales. ZUSAMMENFASSUNG Die Untersuchungen wurden durchgeführt, um das Ausmaß der foetalen Phenobarbital‐ und Phenytoinexposition zu bestimmen. Zwei Gruppen von Ratten wurden in der 3. Schwanger‐schaftswoche 30 mg/kg eine Einzeldosis von PB oder PHT intraperitoneal gegeben. In bestimmten Intervallen von 15 Minuten bis zu 48 Stunden bei PB und 20 Minuten bis 16 Stunden bei PHT wurden die Ratten getötet und Gesamtblut, Plasma, mater‐nales Gehirn, foetales Gehirn und Leber sowie Gesamt‐Foetus und Placenta aufgearbeitet. Mittels HPL‐Chromatographie wurde die Konzentration von PB und PHT und Hauptmetabo‐liten sowie P‐OH‐PHT bestimmt. Im Plasma und alien Geweben erschienen PB und PHT rasch, pHPHT dagegen viel später. Die hochsten PB‐Konzentrationen wurden im Plasma gefunden, da‐nach in Placenta, Gesamtfoetus, maternalem Gehirn, foetaler Leber und Gehirn. Demgegenüber lagen die PHT‐Konzentrationen in foetalem Gehirn und Leber höher als im Gesamtfoetus. Die PH‐PHT‐Konzentrationen waren viel tiefer als PHT und konnten im mütterlichen Gehirn nicht nachgewiesen werden. Diese Ergebnisse zeigen, daß PB und PHT sich leicht im Ratten‐Foetus verteilen, daß die Substanz‐Verteilung im Foetus regional unterschiedlich ist, und daßÄnderungen der Antiepilep‐tica‐Spiegel im maternalen Plasma sich auch parallel im foetalen Gewebe vollziehen.