Influence of Therapeutic Phenobarbital and Phenytoin Medication on the Polygraphic Sleep of Patients with Epilepsy

Abstract

Summary: Sleep is a modulator of seizure activity, and many antiepileptic drugs are modulators of sleep. Can influences on sleep organization be involved in antiepileptic drug action, and can these partly account for differences in drug response of various epileptic syndromes? Much more exact data must be collected before these questions can be adequately discussed. The polygraphic sleep of 40 unmedicated epileptic patients was recorded and compared with polygraphy after adjustment to therapeutic steady states of phenobarbital (PB) and phenytoin (DPH) (as sequential sole agents in a crossover design with random sequence). With PB, patients fell asleep more rapidly and had fewer movements, movement arousals, and arousal awakenings, all of which could be beneficial, especially for patients with generalized epilepsy. Light sleep was increased, and REM sleep decreased. The usual sleep pattern was altered, with maximal deep sleep early and maximal REM sleep late in the night. PB seemed to have maximal effect in the first REM cycle. With DPH, sleep onset also came sooner, but light sleep was decreased and deep sleep increased, with no alteration of REM sleep. In contrast to PB, the changes in sleep organization were toward leveling the distribution of deep NREM sleep. The maximal alterations were observed in the third REM cycle. With both drugs, there were some differences in the response of generalized as opposed to focal epilepsies, and of awakening as opposed to sleep epilepsies. Thus, the early REM cycles seemed to be more modifiable by drugs in patients with generalized or awakening epilepsies than in patients with focal or sleep epilepsies. The changes observed in photosensitive patients differed from those observed in nonpho‐tosensitive patients with generalized epilepsy, and there was some indication that, in photosensitive subjects, stage 2 was particularly susceptible to change. Group differences were not explained by differences of serum drug levels. The extent of adaptation to the drugs that might be reflected in some of the findings cannot yet be estimated. Thus it appears that the data provided by this first prospective study on antiepileptic drugs and sleep based on unmedicated patients give rise to new hypotheses and call for further study by longitudinal investigations. RESUMEN El sueño es un modulador de la actividad epiléptica y muchas drogas antiepilépticas son moduladoras del sueño. ¿ Es posible que las influencias que intervienen en la organización del sueño participen en la acción antiepiléptica de las drogas, y es posible que estas influencias sean responsables de las diversas respuestas de las drogas en diversos síndromes epilépticos?. Antes de que estas preguntas sean adecuadamente discutidas es necesario recoger una información más exacta. En 40 epilépticos sin medicación se registre el sueno de modo poligráfico y se comparé con estudios poligráficos después de llegar a estados uniformes terapeúticos ajustados, con PB y DPH (utilizados como únicos agentes secuenciales en un diseno “cross‐over” randomizado). Con PB, los pacientes se durmieron más rápidamente, tuvieron menos movimientos, movimientos durante el despertar, los cuales podrían ser beneficiosos especialmente para aquellos enfermos con epilepsfa generalizada. El sueño superficial estaba incrementado y el sueño REM disminufdo. La estructura del sueño estaba alterada en el sentido de un incremento de la organización habitual del sueño con la aparición precoz del sueño profundo máximo y la aparición, tarde en la noche, del sueño REM máximo. Parece ser que el PB ejerce sus efectos máximos en el primer ciclo del REM. Con DPH, el comienzo del sueño también apareció rápidamente pero el sueño superficial estaba reducido en beneficio del sueño profundo sin alteración del sueño REM. En oposición al PB, los cambios de la organización del sueño condujeron a una nivelización de la distribución del sueño profundo NREM. Las alteraciones máximas se observaron en el tercer ciclo REM. Con ambas medicaciones se observaron algunas diferencias en las respuestas de los ataques generalizados en oposición a las epilepsías focales y también del despertar, en oposición a las epilepsías inducidas por el sueno. Así pues, en pacientes con epilepsías generalizadas durante el despertar, los ciclos précoces REM parecen ser más modificables por drogas que en los pacientes con epilepsías focales o epilepsías durante el sueño. Los cambios observados en enfermos fotosensibles eran diferentes de los présentes en enfermos, no fotosensibles, con epilepsía generalizada y existía cierta sugerencia de que, en los sujetos fotosensibles, el estadío 2 era particularmente susceptible al cambio. Las diferencias de grupo no pudieron ser explicadas por las diferencias de los nivelés séricos de las medicaciones. El tiempo de adaptación a las drogas, que puede estar reflejado en algunos de los hallazgos, no ha podido ser estimado aún. Parece que la información que surge de este primer estudio prospectivo de la relación entre sueno y drogas antiepilépticas, basado en pacientes previamente sin medicación, proporciona nuevas hipótesis y estimula el incremento de las investigaciones longitudinales. ZUSAMMENFASSUNG Der Schlaf beeinflußt die Anfallsaktivität, und viele Antiepileptika beeinflussen den Schlaf. Es ware denkbar, daßÄnde‐rungen des Schlafverlaufs fur die antiepileptische Wirkung mit‐verantwortlich sind und daß diese zum Teil das verschiedene Ansprechen der einzelnen epileptischen Syndrome auf verschiedene Antiepileptika begründen. Um dies ernsthaft diskutieren zu können, sind jedoch wesentlich genauere Daten erforderlich. Wir untersuchten den polygraphischen Schlaf von 40 unbehandelten Patienten mit Epilepsie und seine Ànderung nach Einstellung auf therapeutische Spiegel von Phénobarbital (PB) und Phenytoin (DPH) als séquentielle Monotherapien in zufälliger Reihenfolge. Unter PB schliefen die Patienten schneller ein, bewegten sich seltener und wachten seltener auf, was ailes besonders für Patienten mit generalisierter Epilepsie von Vorteil sein kann. Der leichte Schlaf war vermehrt, der REM‐Schlaf vermindert. Die Schlafstruktur veränderte sich im Sinne einer Überbetonung der üblichen Schlaforganisation mit den Maxima für Tiefschlaf früh und fur REM‐Schlaf spät in der Nacht. PB schien den ersten Schlafzyklus am stärksten zu beeinflussen. Auch DPH beschleunigte das Einschlafen, verminderte aber den Leichtschlaf zugunsten des Tiefschlafs ohne den REM‐Schlaf zu ändern. Im Gegensatz zu PB änderte sich die Schlafstruktur so, daß die Verteilung des Tiefschlafs nivelliert wurde. Die stärksten Veränderungen betrafen den 3.Schlafzyklus. Bei beiden Medikamenten fanden sich Unterschiede in der Reaktion von generalisierten (verglichen mit fokalen) Epilepsien und von Aufwachepilepsien im Vergleich zu Schlafepilepsien. Bei generalisierten und Aufwachepilepsien veränderten sich die frühen Schlafzyklen stärker als bei fokalen und Schlafepilepsien. Fotosensible Patienten verhielten sich anders als nicht‐fotosensible Patienten mit generalisierter Epilepsie, und es ergaben sich Hinweise, daß bei fotosensiblen Personen das Schlaf stadium 2 besonders labil sein könnte. Die Unterschiede zwischen den verschiedenen Gruppen ließen sich nicht durch verschiedene Medikamentenspiegel erklären. Es kann noch nicht beurteilt werden, inwiefern Adaptationsvorgänge in die Befunde mit eingehen. Die Ergebnisse dieser ersten prospektiven Studie über Antiepileptika und Schlaf, die auf unbehandelten Patienten basiert, eröffnen somit neue Hypothesen und bedürfen der Ergänzung durch Längsschnittuntersuchungen.