Effect of Valproate Sodium on Generalized Penicillin Epilepsy in the Cat

Abstract

Summary The antiepileptic effect of valproate sodium (VPA) on generalized epileptic activity produced by large parenteral doses of penicillin was tested in 8 cats. The clinical and electrographic manifestations of this model esemble those of human generalized corticoreticular epilepsy. In 4 animals, single i.p. injections of VPA (25‐ 130 mg/kg) given 1 hr before penicillin administration reduced the number of epileptic bursts, as compared with controls, over a 6 hr period after penicillin injection. The maximum reduction of the epileptic activity was achieved during the first 3 hr of the tests at a time when VPA plasma levels were expected to be at their highest. However, there was a poor correlation between the degree of reduction of epileptic bursts and VPA plasma levels obtained 1 and 7 hr after VPA administration. In another 4 cats, VPA was injected three times a day (25–100 mgikg per injection) over a period of 2%‐6 days. When tested with the highest doses of VPA (50–100 mg/kg) these animals showed a long lasting reduction of epileptic bursts which persisted for several days or weeks after VPA administration had been stopped. At that time no VPA was detectable in the plasma. The duration of this effect seemed to be proportional to the VPA plasma level 1 hr after the last injection. In conclusion, the data presented lend experimental support to the effectiveness of VPA in a model of generalized epilepsy similar to huma RÉSUMÉ Les auteurs étudient chez 8 chats les effets antiépileptiques du sodium valproate (VPA) sur les manifestations de I'epilepsie généralisée induite par injection parenteral de fortes doses de penicilline; manifestations qui ressemblent a celles, cliniques et electrographiques, de I'epilepsie généralisée corticoreticulaire de l'homme. Chez 4 animaux une seule injection intraperitoneale de VPA (25–130 mg/kg), pratiquee l heure avant ladministration de la penicilline, reduit le nombre des bouffees epileptiques pendant 6 heures consecutives a cette administration. La reduction maximum de l'activite épileptique survient pendant les 3 premieres heures du contrôlé, lorsque le taux plasmatique du VPA est en principe le plus eleve, mais sans qu'il existe une bonne correlation entre ce taux plasmatique et le degre de la rdduction des manifestations epileptiques. Chez 4 autres animaux 25–100 mg/kg de VPA furent injectes trois fois par jour pendant des pdriodes de 2'/2 a 6 jours. Quand ils furent testes apres injection des doses les plus elevees (50–100 mg/kg), ces animaux ont montre une reduction des bouffees epileptiques qui persistait pendant plusieurs jours ou semaines apres cessation des injections de VPA, alors que ce produit n'etait plus decelable dans le plasma. La duree de cet effet a semble proportionnel au taux serique du VPA 1 heure apres la derniere injection. En conclusion, ces donnees fournissent une confirmation experimentale, sur un modele d'epilepsie généralisée similaire au petit mal myoclonique de l'homme, de l'efficacite du VPA. RESUMEN En 8 gatos se han estudiado los efectos antiepilepticos del valproato sbdico (VPA) sobre la actividad epileptica generalizada producida por dosis elevadas de penicilina parenteral. Las manifestaciones clinicas y electro‐encefalograficas de este modelo son comparables a la epilepsia cérticoreticular humana. En 4 animales, inyeccibnes i.p. unicas de VPA 1 hora antes de la administracion de penicilina reducian el numero de los brotes epilepticos, en comparación con los con‐troles, durante un periodo superior a 6 horas. La maxima reducción de la actividad epileptica se consiguio en las 3 primeras horas del estudio, momento en el que se considera que los niveles plasmaticos de VPA son mas elevados. Sin embargo, se observé escasa correlacion entre el grado de reduccidn de los brotes epilepticos y los niveles en plasma de VPA calculados de I a 7 horas despues de la administración de VPA. En otros 4 gatos, el VPA se inyecté tres veces diarias (25–100 mg/kg por inyección) durante 2N a 6 dias. Se observo que, con dosis altas de VPA (50–100 mg/kg), estos animales presentaban una prolongada reduccion de los brotes epilepticos que persistia durante various dias o semanas una vez interrumpida la administracion del VPA. En este momento no se detectaban niveles plasmaticos de VPA. La duracidn del efecto parecia ser proporcional al nivel plasmatico de VPA 1 hora despues de la primera inyección. En conclusion, la información presentada muestra confirmacion experimental sobre la eficacia del VPA en un modelo de epilepsia generalizada semejante al petit mal mioclénico en humanos. ZUSAMMENFASSUNG Untersuchung der antiepileptischen Wirkung von Natrium‐Valproat (VPA) auf die generalisierte epilep‐tische Aktivitat nach hohen parenteralen Dosen von Penicillin bei 8 Katzen. Die klinischen und EEG‐Mani‐festationen dieses Modells ahneln jenen der generalisier‐ten corticoretikularen Epilepsie des Menschen. Einzelne i.p. Injektionen von VPA (25 bis 130 mg/kg) 1 Stunde vor Penicillinanwendung reduzierten die Anzahl epileptischer Ausbriiche bei 4 Tieren verglichen mit Kontrollen wahrend einer sechsstiindigen Periode nach der Penicillininjektion. Die maximale Reduktion der epileptischen Aktivitat wurde wahrend der ersten 3 Stunden des Tests erreicht, zu einer Zeit, zu der die VPA Plasmaspiegel ihr Maximum erreicht haben diirften. Die (Correlation zwischen dem AusmaB der Reduktion epileptischer Aktivitat und den VPA Plasmaspiegeln I und 7 Stunden nach VPA‐Gabe waren jedoch locker. Bei weiteren 4 Katzen wurde wahrend eines Zeitraumes von 2′/4 bis 6 Tagen VPA dreimal taglich injiziert (25 bis 100 mg/kg/Inj.) Unter der hochsten Dosis VPA (50 bis 100 mg/kg) zeigten diese Tiere einen anhaltende Reduktion der epileptischen Ausbriiche, die mehrere Tage oder Wochen nach VPA‐Anwendung anhielt. Zu diesem Zeitraum war kein VPA im Plasma zu finden. Die Dauer dieser Wirkung schien proportional zur Hohe des VPA‐Plasmaspiegels I Stunde nach der letzten Injektion zu sein. Zusammenfassend unterstutzen diese experimentellen Daten die Wirkung des VPA in einem Model! de generalisierten Epilepsie, die dem myo‐klonischen Petit Mai bei Menschen ahnlich ist.