Valproate Sodium: A Controlled Clinical Trial Including Monitoring of Drug Levels

Abstract

Summary The antiepileptic effect of valproate sodium (VPA) versus that of placebo has been evaluated in a controlled clinical trial (double‐blind, crossover type). The concentration of VPA and that of other antiepileptic drugs in serum, as well as findings by EEG, were recorded in the course of the trial. When VPA was added to the conventional antiepileptic treatment, which preferably was maintained constant, the frequency of seizures was significantly reduced in 21 patients (60%); it remained unchanged in 7 (20%), and increased in 7 (20%). No correlation between a reduced frequency of seizures and the concentration of VPA in serum was observed. Nor was there any significant correlation between the clinical and the EEG ratings of the therapeutic effect. The adverse reaction most commonly encountered was fatigue associated with hypersalivation. Alopecia developed in 2 patients. When VPA was administered together with phenobarbital, the dose of the latter had to be reduced by approximately 30% if the serum concentration of phenobarbital was to be maintained at a constant level. When patients were treated with phenytoin, additional d o s e s of VPA brought about a decrease in the serum concentration of phenytoin even though doses remained unchanged. RÉSUMÉ On a øvalué l'action antiépileptique du sodium valproate (VPA) par rapport a Paction d'un placébo dans une étude contrôlée (en double‐aveugle). On a pris en considération les taux de VPA et ceux des autres drogues antiépileptiques et les données EEG. Si on ajoute du VPA à un traitement antépileptique de préférence inchingé il y a une réduction des crises, significative chez 21 sujets (60%) pas de modification chez 7 (20%), et une augmentation des crises chez 7 (20%). Il n'y avait pas de corrélation entre la diminution des crises et les taux sériques de VPA et entre les effets cliniques et les donndée EEG. Les effets fré‐quemment observés étaient une fatigabilityé et une hypersalivation; une alopécie est survenue chez deux patients. Si on administrait du VPA avec du phénobarbital, la dose de ce dernier devait être réduite d'environ 30% pour le garder dans des taux sériques constants. Si les patients étaient en traitement avec de la diphénylhydantoine l'addition de VPA deaterminait une diminution des taux de DPH. RESUMEN En un ensayo chínico controlado (tipo doble ciego crossover) se han valorado los efectos antiepilépticos del valproato sódico (di‐ n ‐propilacetato sódico, VPA) compareándolos con placebo. En el transcurso del ensayo se anotaron las concentraciones en suero de VPA y otros antiepilépticos a la vez que los hallazgos del EEG. Si el VPA se añadia al tratamiento anticonvulsive convencional, que se mantuvo constante, se re‐dujo significativamente la frecuencia de los ataques en 21 enfermos (60%), no se modificó en 7 (20%) y au‐mentó en 7 (20%). No se observó ninguna correlación entre la reducción de la frecuencia de los ataques y la concentración del VPA en suero. No se observó ninguna correlación significativa entre la valoración clínica y electroencefalográfica de los efectos terapeúticos. La reacción adversa mas frecuente fué fatiga asociada a hipersalivación; dos enfermos desarrollaron alopecia. Cuando el VPA se administeró con fenobarbi‐tal se tuvo que reducir la dosis de este ultimo en un 30% si se intentaba mantener la concentración en suero del fenobarbital en un nivel constante. Si los enfermos también recibían difenilhidantoina, dosis adicionales de VPA producían una reducción en la concentración de difenilhidantoina, en suero, incluso manteniendo las mismas dosis administradas. ZUSAMMENFASSUNG Die antiepileptische Wirkung von Natriumvalproat (VPA) wurde gegenüber Placebo in einer kontrollier‐ten klinischen Untersuchung (gekreuzter Dop‐pelblindversuch) untersucht. Die Konzentrationen von VPA und anderen antiepileptischen Medikamenten wurdenim Serum bestimmt, die EEG‐Befunde regis‐triert. Fügte man VPS zur standardepileptischen Therapie hinzu, die bevorzugt konstant gehalten wurde, so reduziertesich die Anfallshäufigkeit bei 21 Patienten (60%), sie blieb unveranäert bei 7 (20%), erhöhte sich bei weiteren 7 Patienten (20%). Es wurde keinerlei Korrelation zwischen der verminderten Anfallshäufigkeit und der Serumkonzentration von VPA beobachtet. Ebenso fehlt eine signifikante Korrelation zwischen den klinischen Befunden und elektroen‐zephalographischen Ergebnissen und der Therapiewirkung. Die häufigste Nebenwirkung war Müdigkeit mit Hypersalivation; eine Alopezie wurde bei 2 Patienten beobachtet. Wenn VPA zusammen mit Phenobarbital verabfolgt wird, müßte die Dosis des letzteren um etwa 30% reduziert werden. Die Serumkonzentration von Phenobarbital konnte auf konstan‐tem Spiegel gehalten werden. Wenn Patienten mit DPH zusätzliche Dosen von VPA bekamen, verminderte sich die Serumkonzentration des DPH, obwohl die Dosierung unverändert blieb.