Ischaemia/Reperfusion Injury of Skeletal Muscle: Mechanisms, Morphology, Treatment Strategies, and Clinical Applications

Abstract

Summary: Background: Any surgical manoeuvre that involves cessation of blood supply to an organ with subsequent re-establishment of blood flow can result in ischaemia/reperfusion (I/R) injury. The consequences of such injury are local and remote tissue destruction. Methods: I/R is characterized by ‘no reflow phenomenon’ and interstitial oedema formation. Changes in the production of nitric oxide (NO) and superoxide play an important role in the development of I/R. Overproduction of reactive oxygen-derived free radicals (OFR) leads to a consumption and depletion of endogenous scavenging antioxidants. Results: Direct NO measurements showed a production of large concentrations of NO from cNOS at the beginning of ischaemia. Intracellular influx of Ca2+ after onset of ischaemia activates cNOS, leading to local depletion of L-arginine and subsequently to disarrangement of cNOS, which produces superoxide instead of NO. Microvascular constriction during ‘no reflow’ reflects deficiency in vasodilator NO due to its consumption by vasoconstrictor oxygen free radicals. Stimulated production of thromboxane A2 and endothelin release may also promote ‘no reflow’. Conclusions: At least two major strategies are viable for preventing I/R injury: (a) treatment with L-arginine and their analogues, or BH4, thus preventing L-arginine and H4B deficient conditions, so that cNOS will not produce excessive O2–; (b) scavenging O2– already produced by cNOS and other potential sources of O2– by using large concentrations of free radical scavengers. Further research on oxidant/antioxidant biochemistry and its clinical application is needed. Zusammenfassung: Grundlagen: Jeder chirurgische Eingriff, der ein Sistieren des Blutflusses und eine darauffolgende Wiederherstellung der Durchblutung zur Folge hat, bewirkt einen Ischämie/Reperfusions- (I/R) Schaden. Die Folgen sind sowohl eine lokale als auch systemische Gewebsschädigung. Methodik: I/R ist durch das so genannte „no-reflow”-Phänomen und Entwicklung eines interstitiellen Ödems charakterisiert. Veränderungen in der Produktion von Stickstoffmonoxid (NO) und Superoxid spielen eine wichtige Rolle in der Entwicklung des I/R-Schadens. Die Überproduktion von reaktiven freien Sauerstoffradikalen (OFR) führt zu einer Reduktion der Kapazität der endogenen Antioxidantien. Ergebnisse: Bei direkten NO-Messungen zeigt sich zu Beginn der Ischämie eine hohe Produktion von NO, welches von der konstitutiven NO-Synthase gebildet wird. Nach Eintritt der Ischämie kommt es durch den intrazellulären Einstrom von Ca2+ zu einer Aktivierung der cNOS. Dadurch kommt es zu einem erhöhten L-Argininverbrauch und als Folge der Abnahme der lokalen L-Argininkonzentration zu einer Entgleisung der cNOS, die dann anstatt NO Superoxid produziert. Die Vasokonstriktion während des „no-reflow”-Phänomens ist eine Folge des NO-Mangels, der durch seinen Verbrauch durch vasokonstringierende Sauerstoffradikale bedingt ist. Eine Stimulation der Produktion von Thromboxan A2 und die Freigabe von Endothelin dürfte ebenso das „no-reflow”-Phänomen fördern. Schlußfolgerungen: Zumindest zwei Hauptstrategien sind geeignet, um den I/R-Schaden zu verhindern: (a) die Behandlung mit L-Arginin und seinen Analogen, oder Tetrahydrobiopterin (H4B), um zu exzessive Produktion von O2– verhindern, (b) die Bindung von O2–, welches bereits von cNOS und anderen Quellen gebildet wurde, durch Sauerstoff-Radikalfänger. Es sollte weitere Forschung im Bereich der Biochemie der Oxidantien/Antioxidantien und deren klinische Anwendung angeregt werden.